Splicing
Expresión génica
Los genes están compuestos por ADN y contienen toda la información necesaria para fabricar o ensamblar las proteínas que el cuerpo necesita para funcionar. El ADN es el repositorio central de la información genética y no se utiliza directamente para producir proteínas. La expresión génica comienza con la transcripción, cuando se hace una copia del ADN del gen, generando un ARN mensajero precursor (pre-ARNm). El pre-ARNm está compuesto por exones y regiones no codificantes llamadas intrones. Los intrones son eliminados —o “empalmados”— y los exones se unen en un orden específico. Este ARN mensajero maduro contiene toda la información necesaria para producir proteínas funcionales.
Splicing alternativo
Un solo gen puede codificar más de un tipo de proteína. Esto ocurre mediante un proceso llamado splicing alternativo, en el que diferentes combinaciones de exones pueden unirse a partir de un mismo gen, creando múltiples secuencias codificantes. Estas secuencias generan diversos productos de ARN mensajero que codifican proteínas distintas y relacionadas.
Aproximadamente el 94% de todos los genes humanos experimentan splicing alternativo como parte de la producción de proteínas funcionales.
Una máquina molecular compleja llamada espliceosoma es la responsable principal del splicing. Está compuesto por cinco pequeñas ribonucleoproteínas nucleares (snRNPs), que se organizan alrededor de los sitios de splicing, los cuales sirven como límites entre exones e intrones. El primer paso en la formación del espliceosoma es mediado por las snRNPs U1 y U2. La interacción U1–pre-ARNm es la más extensa y selectiva de la vía de splicing. Una vez ensamblado, el espliceosoma cataliza la eliminación de los intrones y la unión de los exones como sea necesario.
Mutaciones en el splicing
Mutaciones o variaciones de secuencia que interrumpen, debilitan o activan de forma incorrecta los sitios de splicing pueden afectar la capacidad del espliceosoma para reconocer con precisión el pre-ARNm. Estas mutaciones son la causa directa de más de 200 enfermedades humanas, incluidos muchos tipos de cáncer y enfermedades genéticas como la atrofia muscular espinal y la enfermedad de Huntington.
En muchos casos, los errores de splicing resultan en una interacción defectuosa entre la snRNP U1 y el pre-ARNm, debido a la diversidad estructural en el sitio de splicing, alterando así la eficiencia del proceso.
Modificadores de splicing
PTC desarrolló una tecnología poderosa que permite identificar pequeñas moléculas conocidas como modificadores de splicing, diseñadas para mejorar la interacción U1–pre-ARNm. Estas moléculas actúan como un “adhesivo” molecular que fortalece esa unión y mejora la eficiencia del splicing. PTC fue pionera en la idea de que el splicing puede ser modulado con pequeñas moléculas. Durante los últimos 20 años, perfeccionamos nuestra tecnología de splicing de ARN. Gracias a ella, identificamos una molécula oral para el tratamiento de la atrofia muscular espinal, que fue la primera proteína de molécula pequeña aprobada para influir en el splicing y permitir la producción de una proteína SMN estable y funcional. Además, tenemos múltiples programas en fases de descubrimiento y desarrollo usando nuestra plataforma de splicing. Nuestro compuesto más avanzado actualmente está en desarrollo para tratar la enfermedad de Huntington, una enfermedad poco frecuente causada por un gen defectuoso que produce una proteína mutada llamada HTT.
La tecnología de splicing alternativo del ARN tiene un gran potencial para identificar nuevos tratamientos para muchas enfermedades. Creemos que podemos descubrir otras pequeñas moléculas capaces de modificar el splicing alternativo de genes, promoviendo la inclusión de exones específicos o forzando la exclusión de exones no deseados en el ARNm maduro. Seguimos ampliando nuestra plataforma de splicing de ARN para desarrollar terapias innovadoras que aborden las causas subyacentes de enfermedades que limitan la vida.