La nostra scienza
PTC è stata pioniera nello sviluppo di farmaci che agiscono direttamente sulla ferroptosi, un tipo di morte cellulare programmata causata dall’ossidazione ferro-dipendente dei lipidi della membrana cellulare e dall’attivazione di pathway infiammatori dannosi.
La piattaforma Infiammazione e Ferroptosi include programmi in varie fasi di sviluppo preclinico e clinico, focalizzati sulla traduzione di questa esperienza in terapie potenzialmente trasformative per i pazienti affetti da malattie neurologiche e altre malattie con forti bisogni insoddisfatti.
Ferroptosi: morte cellulare programmata che svolge un ruolo significativo in molteplici malattie
Nella ferroptosi, identificata per la prima volta nel 2012, gli ioni di ferro innescano la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), composti dell’ossigeno che contengono elettroni non appaiati che li rendono altamente instabili e reattivi. Normalmente, i livelli di ROS all’interno della cellula sono mantenuti in equilibrio dagli antiossidanti intracellulari. Tuttavia, quando i livelli di ferro sono elevati, la produzione di ROS può superare la capacità del sistema antiossidante di neutralizzarli. Questo squilibrio, chiamato stress ossidativo, danneggia la membrana lipidica che fornisce integrità strutturale alla cellula, portando a infiammazione cellulare, lesioni e, in ultima istanza, alla morte. La ferroptosi è stata implicata nella patologia di molteplici malattie, compresi i disturbi neurodegenerativi.
Ferroptosi e infiammazione: fattori auto-rinforzanti della malattia
La ferroptosi e l’infiammazione hanno una relazione complessa e bidirezionale: da una parte, la ferroptosi può stimolare la risposta immunitaria innata e amplificare l’infiammazione, mentre dall’altra, l’infiammazione può anche attivare i pathway di segnalazione che portano alla ferroptosi. Ciò crea un ciclo patogenetico auto-rinforzante di tipo “feedforward” in cui la disregolazione porta a un’ulteriore disregolazione, con conseguente sviluppo di malattia.
La nostra piattaforma innovativa indirizzata al ciclo infiammazione-ferroptosi
La piattaforma Infiammazione e Ferroptosi di PTC sfrutta questa comprensione con composti che agiscono in maniera mirata su una famiglia di enzimi che regolano la ferroptosi noti come ossidoreduttasi. Le ossidoreduttasi facilitano il trasferimento di elettroni tra molecole durante le reazioni di ossidazione e quindi svolgono un ruolo chiave nella perossidazione dei lipidi nella membrana cellulare e nell’attivazione di altri pathway proinfiammatori deleteri. L’azione mirata sulle ossidoreduttasi sopprime quindi la perossidazione dei lipidi della membrana cellulare che causa la ferroptosi e riduce l’infiammazione cellulare, favorendo la sopravvivenza cellulare e potenzialmente rallentando la progressione della malattia.
La relazione tra Ferroptosi e atassia di Friedreich
L’atassia di Friedreich (AF), una rara patologia neurodegenerativa ereditario, grave e in grado di incidere sulla speranza di vita, con una grande esigenza medica insoddisfatta.
Nella AF, una mutazione nel gene della frataxina (FXN) determina una ridotta produzione di frataxina, una proteina che aiuta a regolare il metabolismo cellulare del ferro. La mancanza di frataxina causa un accumulo di ferro, con conseguente aumento dello stress ossidativo e della ferroptosi. Ciò porta a danni a carico del tessuto nervoso e muscolare e quindi a una progressiva debolezza muscolare, nonché alla perdita di equilibrio e coordinazione.